УДК: 616.12 - 008.331 - 085.001.8

 

ЭФФЕКТИВНАЯ ФИКСИРОВАННАЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ

КОМБИНАЦИЯ  ВАЛСАРТАН И ГИДРОХЛОРТИАЗИД: «КО-ВАЛСАРТАН» (РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ)

 

Кравченко Е.В.

Государственное предприятие «АКАДЕМФАРМ», 220141, Минск, ул. академика В.Ф. Купревича, д. 5, к. 3. Тел. 268-63-64. E-mail: production@academpharm.by 

 

 

Введение

Артериальная гипертензия (АГ) – самый распространенный управляемый фактор сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в большинстве стран мира. По прогнозам европейских экспертов к 2025 году 29,0% мужчин и 29,5% женщин в мире будут иметь АГ, однако распространенность может существенно различаться в различных регионах Европы и мира [1].  На распространенность АГ в популяции  влияют различные факторы, как личностные, так и действующие на уровне каждой семьи и всего населения в целом (в т.ч. - уровень осведомленности, характер питания, образ жизни, соблюдение санитарных норм и доступность медицинских услуг, социально-экономические условия, влияющие на степень уязвимости к воздействию факторов риска) [5]. Эпидемиологические   исследования, проведенные в Республике Беларусь, показывают следующее:  в 2013 г. впервые выявлено 135765 пациентов с АГ (2012  г. - 144230), «чистая» АГ отмечена в 37,8% случаев, АГ с ишемической болезнью сердца (ИБС) – в 34,3%,  цереброваскулярные болезни  с АГ – в 25,5% случаев. На 01.01.2014 г. на диспансерном учете в Республике Беларусь  состояло 1 230 850 пациентов с АГ [5].  

Основная цель лечения пациентов с АГ заключается в максимальном снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них. Для достижения этой цели требуются не только снижение АД до целевого уровня, но и коррекция всех модифицируемых факторов риска, предупреждение и замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение поражения органов-мишеней, а также лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний — ИБС, сахарного диабета (СД) и т.д. Множество завершившихся в последние годы исследований наглядно продемонстрировали, что только «жесткий» контроль АД может достоверно снизить частоту ССО у пациентов с АГ – инфаркта миокарда, мозгового инсульта, сердечной недостаточности. Чтобы облегчить задачу достижения желаемого уровня АД, антигипертензивную терапию следует начинать еще до развития выраженных изменений сердечно-сосудистой системы [1].

При лечении АГ используются монотерапия или комбинации из 2, 3 и более антигипертензивных препаратов. В последние годы в соответствии с международными и отечественными рекомендациями по лечению АГ наблюдается тенденция к повышению значимости и частоты применения комбинированной антигипертензивной терапии [1, 7, 12, 17]. Преимуществом комбинированной терапии является усиление антигипертензивного эффекта за счет разнонаправленного действия препаратов на патогенетические звенья АГ, что увеличивает число пациентов со стабильным снижением АД [3] и позволяет достигать целевых уровней АД более чем у 80% пациентов [1], включая лиц с высокими значениями АД.  Мета-анализ более 40 исследований показал, что комбинация двух препаратов из любых двух классов антигипертензивных средств усиливает степень снижения АД намного сильнее, нежели повышение дозы одного препарата [18]. Комбинированная терапия позволяет подавить контррегуляторные механизмы повышения АД [6].

 Комбинирование двух антигипертензивных препаратов может быть полезным и при начале лечения, особенно у пациентов с высоким сердечнососудистым риском, для которых необходим скорейший контроль АД (отмечен более быстрый ответ у большого числа пациентов)  [1]. 

При комбинированной терапии имеет место минимизирование числа побочных эффектов [3] –  в т.ч. вследствие ограничения лекарственных взаимодействий, лимитирующих снижение АД. 

Применение фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов в фиксированной дозе и/или «в одной таблетке» повышает приверженность больных к лечению [1, 6], в частности – за счет  меньшей вероятности ухудшения приверженности терапии при многочисленных сменах препаратов. Недавние исследования  показали, что пациенты, получающие комбинированную терапию, реже отказываются от лечения, чем лица, которым назначена любая монотерапия [9].

Недостаток начальной комбинированной фармакотерапии заключается в том, что один из препаратов (неизвестно, какой именно) может быть неэффективным [7].

Под руководством Европейской Лиги по АГ проведено международное исследование BP-CaRE (контроль АД), целью которого был анализ качества обследования и лечения больных АГ в 9 Европейских странах. В Республике Беларусь в данное исследование было включено 3 219  пациентов с АГ из г. Минска и областных городов. Анализ назначаемой антигипертензивной терапии показал, что лечение пациентов с АГ в Республике Беларусь проводится современными препаратами, в 80,4% назначается комбинированная терапия, что сопоставимо с результатами лечения в других Европейских странах  [5]. 

Присутствие на белорусском фармацевтическом рынке как оригинальных, так и генерических фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов позволяет упростить выполнение современных международных и Национальных стандартов лечения АГ [1, 7], в соответствии с которыми назначение комбинированной терапии показано значительному числу пациентов с АГ, особенно - пациентам высокого кардиоваскулярного риска или с очень высоким исходным АД [7]. Выбор конкретной комбинации осуществляется на основании современных рекомендаций по лечению АГ с учетом многих факторов, таких как степень риска пациента, наличие у него сопутствующих патологических состояний или риска их развития [8].

Комбинации  антигипертензивных препаратов делят на рациональные (эффективные), возможные и нерациональные. Все преимущества комбинированной терапии присущи только рациональным комбинациям антигипертензивных препаратов [1]. К числу таких эффективных рациональных комбинаций относится комбинация диуретик (гидрохлортиазид) и антагонист рецепторов ангиотензина II (валсартан) – активные вещества лекарственного средства «КО-ВАЛСАРТАН». «КО-ВАЛСАРТАН» отвечает современному требованию: «Когда это возможно, предпочтение отдается комбинации препаратов в фиксированной дозе (или одной таблетке), поскольку упрощение лечения имеет больше шансов к повышению приверженности пациентов»  [1]. По имеющимся клиническим данным, представленным в Национальных рекомендациях  по диагностике, лечению и профилактике АГ (2010 г.), в  случае применения комбинации диуретика  с антагонистом рецептора ангиотензина в особенно выраженной степени наблюдается снижение осложнений [1].  

Валсартан является активным при приеме внутрь селективным блокатором (антагонистом) рецепторов ангиотензина II (БРА). В связи с отсутствием влияния на АПФ не потенцируются эффекты брадикинина и субстанции Р, поэтому при приеме лекарственного средства «КО-ВАЛСАРТАН»  маловероятно развитие сухого кашля. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. При лечении АГ валсартан снижает АД, не влияя на частоту сердечных сокращений. После приема внутрь разовой дозы препарата антигипертензивный эффект развивается в течение 2 часов, а максимальное снижение АД достигается в течение 4-6 часов; антигипертензивное действие сохраняется более 24 ч. При повторных назначениях валсартана максимальное снижение АД, вне зависимости от принятой дозы, обычно достигается в пределах 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии [2].

При выборе рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов необходимо учитывать доказательства,  полученные для отдельных их компонентов. Так, у современных представителей класса БРА показано наличие органопротекторных свойств и позитивное влияние на прогноз пациентов с АГ [8].  К  дополнительным свойствам БРА (присущим только этому классу лекарственных средств и ингибиторам АПФ) относится эффект снижения протеинурии, а также улучшение исходов при хронической сердечной недостаточности [7]. Валсартан характеризуется широкими показаниями к применению, имеет доказательную базу эффективности и безопасности при лечении пациентов с АГ и сопутствующими состояниями – хронической сердечной недостаточностью (ValHeFT), нарушениями ритма сердца (ValHeFT и VALUE), СД 2 типа и признаками поражения почек (MARVAL) [8]. Валсартан – единственный БРА, для которого доказана эффективность в лечении пациентов с острым инфарктом миокарда и сниженной систолической функцией левого желудочка сердца (исследование VALIANT), и рекомендованный к применению у таких лиц [8]. Получены также данные, подтверждающие способность валсартана снижать риск рестенозов стентов и повторных вмешательств у пациентов, перенесших транслюминальную баллонную ангиопластику коронарных артерий (исследования ValPREST и VALVACE) [8]. Вышеперечисленные исследования стали одной из причин пересмотра отношения к представителям группы БРА учеными и практическими врачами, которые все чаще рассматривают эти препараты не только как альтернативу ингибиторам АПФ, но и как осознанный оптимальный выбор в определенных ситуациях [8].

Дополнительным положительным свойством валсартана является то, что он не подвергается метаболизму в печени и не ухудшает ее функциональное состояние в отличие от пролекарств-сартанов, которые становятся активными после метаболических превращений в печени. Соответственно, при лечении АГ лицами с патологией печени предпочтение может быть отдано активному БРА валсартану, который выводятся в неизмененном виде. Валсартан также не влияет на активность печеночного цитохрома Р450, что определяет низкий риск взаимодействия его с другими лекарственными средствами [4].

При добавлении к валсартану гидрохлоротиазида усиливается гипотензивный эффект, при этом имеет место дозозависимый характер терапевтического действия. Так, при применении комбинации валсартана в дозе 80 мг и гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг САД снижается на 16,5, а ДАД на 11,8 мм рт. ст. При комбинации валсартана в дозе 160 мг и гидрохлоротиазида в дозе 25 мг САД снижается на 22,5, а ДАД на15,3 мм рт. ст. (Benz J . et al. 1998).

Гидрохлортиазид – тиазидный диуретик. Механизм действия связан с угнетением насоса Na+Сl-. В результате диуретического действия наблюдается уменьшение объема циркулирующей плазмы, вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение калия с мочой. Взаимосвязь между ренином и альдостероном опосредуется ангиотензином II, потому назначение антагониста рецепторов ангиотензина II уменьшает потери калия, связанные с применением тиазидного диуретика [2].

В настоящее время оспорено утверждение, что такие диуретики, как хлорталидон или индапамид, более предпочтительны, чем традиционные тиазидные диуретики типа гидрохлортиазида [14]. Ранее утверждалось, что данных, подтверждающих преимущества начальной терапии малыми дозами гидрохлоротиазида в отношении клинических конечных точек, не существует [14]. Однако это мнение не подтвердилось при более всестороннем анализе существующих фактов [19, 20]. В мета-анализах, в которых был сделан вывод, что гидрохлортиазид хуже снижает амбулаторное АД, чем другие препараты, или уменьшает частоту конечных точек хуже, чем хлорталидон [13, 15], было включено ограниченное число исследований, а прямые сравнительные исследования разных диуретиков в них вообще не вошли (крупных рандомизированных исследований по этому вопросу нет). В исследовании по коррекции множественных факторов риска (MRFIT) сравнение хлорталидона и гидрохлортиазида проводилось без рандомизации; кроме того, хлорталидон применялся в более высоких дозах, чем гидрохлортиазид [10]. Поэтому нет оснований для утверждения о наличии преимуществ у комбинированных лекарственных средств, содержащих  хлорталидон и индапамид, перед препаратами с гидрохлортиазидом.

Необходимо отметить, что диуретик в антигипертензивном комбинированном лекарственном средстве «КО-ВАЛСАРТАН» используется в низкой дозе (12,5 мг), что минимизирует риск развития каких-либо серьезных неблагоприятных эффектов даже у пациентов с уже имеющимися метаболическими нарушениями или риском их развития [8] (однако сохраняется необходимость  проводить мониторинг состояния пациента и его метаболических показателей). Высказывается мнение, что у пациентов с ранее развившимся СД 2 типа  назначение тиазидного диуретика в оптимальной дозе (например, гидрохлортиазида в дозе 12,5 мг) на фоне адекватной стандартной терапии СД не будет сопряжено с неблагоприятными последствиями  [8].

 

Показания к применению «КО-ВАЛСАРТАНА»:

Лечение АГ у взрослых пациентов, у которых не удается достичь адекватного контроля АД при монотерапии валсартаном или гидрохлортиазидом [2].

 

Противопоказания к применению «КО-ВАЛСАРТАНА»:

- Повышенная чувствительность к валсартану, гидрохлортиазиду, сульфонамидам или к любому другому компоненту препарата;

- беременность и кормление грудью;

- тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени и холестаз;

- анурия, тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2);

- рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия и симптоматическая гиперурикемия;

- детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения у детей в возрасте до 18 лет не установлены);

- одновременное применение с алискиреном у пациентов с СД или умеренной / тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73м2) [2].

Клиническое использование «КО-ВАЛСАРТАНА» врачами Республики Беларусь регламентировано Клиническим протоколом диагностики и лечения заболеваний, характеризующихся повышенным кровяным давлением (утв. Постановлением Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 30.12.2014 г. № 117): рекомендовано применение комбинации валсартан /гидрохлортиазид при оказании медицинской помощи как в амбулаторных условиях, так и  в стационарных условиях  при Эссенциальной (первичной) гипертензии, Артериальной гипертензии I-III ст.(I10.0) -  АД ≥ 160/100 мм рт. ст. (исходное назначение комбинированной терапии, в том числе лекарственных средств c фиксированными дозами от низко- до полнодозовых комбинаций).

В Республике Беларусь зарегистированы оригинальные лекарственные средства, содержащие валсартан и гидрохлортиазид: КО-ДИОВАН (NOVARTIS PHARMA AG, Швейцария) и ВАЛСАРТАН САНДОЗ ПЛЮС  (NOVARTIS FARMA S. p. A., Италия; заявитель - SANDOZ PHARMACEUTICALS d.d., Словения). На белорусском рынке присутствуют и генерические зарубежные препараты соответствующего состава: ВАЛЗ Н  (производитель - Actavis Ltd., Мальта), ВАЛЗАН Н  (Co./Pharmacare PLC, Палестина),  ВАЛЬСАКОР НД 160, ВАЛЬСАКОР Н 160 и ВАЛЬСАКОР Н 80 (KRKA, Словения). Единственным лекарственным средством белорусского производства аналогичного состава является КО-ВАЛСАРТАН, производимый Государственным предприятием «АКАДЕМФАРМ». По содержанию активных веществ валсартан и гидрохлортиазид в количественном соотношении 160/12,5 мг «КО-ВАЛСАРТАН» («АКАДЕМФАРМ», Республика Беларусь) соответствует оригинальному лекарственному средству «КО-ДИОВАН» (NOVARTIS PHARMA AG, Швейцария).  

В 2014 г. в соответствии с протоколом заседания Комиссии по лекарственным средства от 36.03.2014 г. № 5 Министерства здравоохранения Республики Беларусь и распоряжением Министерства здравоохранения Республики Беларусь (от 03.04.2014 г. № 01-11-14/2975) были проведены испытания сравнительной биоэквивалентности «КО-ВАЛСАРТАНА»  и оригинального лекарственного средства «КО-ДИОВАН»  (протокол Co-VALS-2013). Клинический этап исследования был проведен на базе «5-я Городская клиническая больница г. Минска»; биоаналитический, фармакокинетический и биолого-статистический этапы испытания были выполнены на базе Центра коллективного пользования оборудования биологического факультета ГУО «Белорусский государственный университет».

Подтверждена биоэвивалентность  «КО-ВАЛСАРТАНА» (таблетки, покрытые оболочкой, содержащие 160/12,5 мг валсартана/гидрохлортиазида производства «АКАДЕМФАРМ»,  Республика Беларусь) и  оригинального лекарственного средства «КО-ДИОВАН» (таблетки, покрытые оболочкой, содержащие 160/12,5 мг валсартана/гидрохлортиазида производства  «NOVARTIS FARMA STEIN AG», Швейцария).

Известно, что для валсартана характерна  стереоизомерия; указанное лекарственное средство должно  выпускаться только как  активный S-энантиомер [11]. Соответствующий R-энантиомер (CGP 49309) менее активен в биологических тестах – в частности, не влияет на активность активатора плазминогена, индуцируемую ангиотензинном II, что указывает на стереоспецифичность эффекта [16]. Субстанция валсартана контролируется по содержанию активного S-энантиомера (не менее 99%) как производителем субстанции (Teva API India Ltd.), так и Государственным предприятием  «АКАДЕМФАРМ». Энантиомерная чистота валсартана гарантирует высокое качество, безопасность  и эффективность лекарственного средства «КО-ВАЛСАРТАН».

 

Выводы

  1. Появление на фармацевтическом рынке Беларуси отечественного генерика, содержащего валсартан и гидрохлортиазид, позволяет обеспечить лечение пациентов  в соответствии с Национальными и международными стандартами, а также Протоколами терапии АГ (2014 г., Беларусь).
  2. Новое отечественное лекарственное средство «КО-ВАЛСАРТАН», произведенное Государственным предприятием «АКАДЕМФАРМ»,  является аналогом лекарственного средства «NOVARTIS FARMA STEIN AG», Швейцария.           Качество «КО-ВАЛСАРТАНА»  обеспечивается соблюдением требований GMP, применением новейшего оборудования,   использованием  высококачественной субстанции валсартана, стандартизированной по содержанию активного энантиомера (не менее 99% активного S-валсартана).

 

Литература

  1.  [Электронный ресурс]. Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии. Национальные рекомендации Минск 2010 г. -  Режим доступа: http://www.cardio.by/files/rekomend/nrag.pdf. 
  2. [Электронный ресурс]. Инструкция (информация для специалистов) по медицинскому применению лекарственного средства Ко-Валсартан. – Утверждена  10.01.2015.- Режим доступа:. http://www.rceth.by/NDfiles/instr/14_12_2321_s.pdf.
  3. Карпов Ю.А. Новые рекомендации по артериальной гипертензии РМОАГ/ВНОК 2010 г.: вопросы комбинированной терапии // РМЖ. - 2010.  - № 22.  - С. 1290.
  4. Лазебник Л.Б., Комиссаренко И.А., Давыдова С.С. и др.. Лечение артериальной гипертонии у больных с патологией печени. // Фарматека. - 2013.-N 13.-С.62-67.
  5. [Электронный ресурс]. Мрочек А.Г.  Болезни системы кровообращения. -  Режим доступа:  http://www.cardio.by/page/view/new_zdorovbsk. 
  6. Новые Российские рекомендации по артериальной гипертонии — приоритет комбинированной терапии (Российское медицинское общество по артериальной гипертонии. Секция доказательной гипертензиологии). Эксперты общества: М.В. Архипов, Г.П. Арутюнов, С.А. Бойцов, и др.  // Кардиология (Кardiologiia). -  2011. -  № 9. -  С. 92-96.
  7. Рекомендации по лечению артериальной гипертонии. ESH/ESC 2013. Рабочая группа по лечению артериальной гипертонии Европейского Общества Гипертонии (European society of hypertension, ESH) и Европейского Общества Кардиологов (European society of Cardiology, ESC). // Российский кардиологический журнал. -  2014. -  1 (105) -  C. 7-94.
  8. Сиренко Ю.Н. Фиксированные антигипертензивные комбинации: международный стандарт ведения пациентов с АГ // Здоров'я України. -  2012. -  N 6 (Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія). – С. 33.
  9. Corrao G., Parodi A., Zambon A. et al. Reduced discontinuation of antihypertensive treatment by two-drug combination as first step. Evidence from daily life practice. //J. Hypertens. -  2010. – V. 28 – P. 1584–1590.
  10. Dorsch M.P., Gillespie B.W., Erickson S.R. et al. Chlortalidone reduces cardiovascular events compared with hydrochlorothiazide: a retrospective cohort analysis // Hypertension. -  2011. – V. 57 – P. 689–694.
  11. Kasprzyk-Hordern, B. Pharmacologically active compounds in the environment and their chirality //  Chemical Society Reviews . -  2010.  – V. 39 (11)ю\. - P. 4466-4503.
  12. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. // J Hypertension . – 2009. – V. 27. – P. 2121.
  13. Messerli Fh., Makani H., Benjo A. et al.. Antihypertensive efficacy of hydrochlorothiazide as evaluated by ambulatory blood pressure monitoring. A meta-analysed of randomized trials. // J. Am. Coll. Cardiol. -  2011. – V. 57-  590–600. 
  14. [Электронный ресурс]. National Institute for health and Clinical Excellence. Нypertension (CG127): clinical management of primary hypertension  in adults. Режим доступа: http://www.nice.org.uk/guidance/CG127.
  15.  Roush G.C., Halford T.R., Guddati A.K.. Chlortalidone compared with hydrochlorothiazide in reducing cardiovascular events: systematic review and network meta-analyses.// Hypertension. – 2012. – V. 59. – P.1110–1117.
  16.  Sironi L., Calvio A.M., Arnaboldi L. et al. Effect of Valsartan on Angiotensin II–Induced Plasminogen Activator Inhibitor-1 Biosynthesis in Arterial Smooth Muscle. // Cells. Hypertension. -  2001. – V.  37. – P.  961-966.
  17.  The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. // J. Hypertens. -  2007. – V.25 – P. 1105—1187. 
  18. Wald D.S., Law M., Morris J.K. et al. Combination therapy vs. monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11 000 participants from 42 trials. // Am. J. Med. -  2009. – P. 122:290–300.
  19. Zanchetti A., Mancia G. Longing for clinical excellence: a critical outlook into the NICE recommendations on hypertension management: is nice always good? // J. Hypertens. -  2012. – V. 30. – P.660–668.
  20.  Zanchetti A. hypertension meta-analyses: first rank evidence or second hand information? // Nat.  Rev.  Cardiol. -  2011. – V. 14. – P. 249–251.