Скачать статью Альгиномакс-антирефлюксный антацидный препарат

АЛЬГИНОМАКС — АНТИРЕФЛЮКСНЫЙ АНТАЦИДНЫЙ ПРЕПАРАТ
Макаренко М.В.1
, Петров П.Т.1
, Казючиц О.А.2
, Усанов С.А.1
1Институт биоорганической химии НАН Беларуси, Минск, Беларусь
2
Государственное предприятие «АКАДЕМФАРМ», Минск, Беларусь
makarenko@iboch.bas-net.by
В настоящее время значительную долю среди болезней органов пищеварения занимают
кислотозависимые заболевания, к которым относятся гастроэзофагеальная рефлюксная
болезнь (ГЭРБ), пептические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированные
и не ассоциированные с Helicobacter pylori, функциональная диспепсия, а также
симптоматические эндокринные язвы (синдром Золлингера-Эллисона, язвы при
гиперпаратиреозе). Актуальность и значимость проблемы терапии этих заболеваний
обусловлена широкой распространенностью (40-50%) и частым развитием серьезных
осложнений, приводящих к инвалидизации. Патогенетическая основа заболеваний —
кислотная агрессия желудочного сока.
Целью настоящей работы является разработка и изучение in vitro свойств
комбинированных антацидных препаратов. Антацидные лекарственные средства (АЛС) не
влияют на продукцию желудочного сока, они снижают кислотность желудочного
содержимого путем нейтрализации соляной кислоты желудочного сока в полости желудка,
адсорбируют пепсин,желчные кислоты и лизолецитин (участвующие в повреждении
слизистой оболочки желудка и пищевода). Антациды отличаются друг от друга по составу и
соотношению ингредиентов, что определяет их кислотонейтрализующую активность (КНА),
буферную ёмкость (БА), скорость наступления лечебного эффекта, продолжительности и
эффективности действия.Большинство антацидов содержат фармацевтически приемлемые
соли угольной кислоты щелочных и щелочноземельных металлов в различных составах или
комбинациях, фосфат алюминия и соответствующие гидроокиси, трисиликат магния.Каждый
ингредиент имеет свои фармакологические характеристики. Меняя соотношение
ингредиентов можно влиять на эффективность препарата и уменьшить побочные эффекты,
которые может вызвать применение каждого из ингредиентов в отдельности. Традиционно
все антациды делят на всасывающиеся и невсасывающиеся. В современных схемах лечения
реже используют всасывающиеся антациды из-за серьезных побочных реакций: всасываясь,
они влияют на обмен электролитов и на организм в целом (системные эффекты), обладают
“феноменом рикошета” — стимулируют выделение соляной кислоты (вторичную
гиперсекрецию). Невсасывающиеся антациды обладают большей БА и КНА,
продолжительность их действия достигает 2,5-3 часов. Среди антацидов можно условно
выделить [1] две группы: монопрепараты и комбинированные (бинарные и композиционные)
АЛС.Представители первой группы — гидроокись алюминия (альгельдрат) и алюминиевая
соль фосфорной кислоты (Фосфалюгель, Гефал). Препарат Гефал был разработан совместно
сотрудниками ИБОХ НАН Беларуси и ОАО Белмедпрепараты и в настоящее время широко
используется в клинической практике [2]. Вторая группа — алюминий-магниевые антациды
(Маалокс, Альмагель, Алюмаг), кальций-магниевые антациды (Ренни, Тамс).Применение
алюминийсодержащих препаратов чревато опасностью развития серьезных осложнений в
случае длительного и бесконтрольного применения (остеопатии, энцефалопатии,
нефропатии), в последнее время клиницисты не рекомендуют длительно принимать
алюминийсодержащие антациды (не более двух недель). Поэтому нами были разработаны
бинарные фармацевтические композиции препаратов, не содержащих алюминия[3].
Разработан также и композиционный состав лекарственного средства, содержащий
гидроксиапатит, гидроксиды магния и алюминия [4].Использование в качестве ингредиента
гидроксиапатита позволяет уменьшить содержание алюминия и увеличить количество магния.

Что в свою очередь способствует нейтрализации запирающего эффекта кальция и
алюминия за счет послабляющего действия магния. Гидроокись магния обеспечивает
быстрое начало кислотонейтрализующего действия, предупреждает высвобождение пепсина,
усиливает слизеобразование и резистентность слизистой оболочки желудка. Тестирование
антацидных свойств бинарных и композиционных субстанций показало высокую начальную
скорость реакции (рН4′ в пределах 4,58-6,32 и 4,62-6,81, соответственно), что обеспечивает
быстрый терапевтический эффект при применении и безопасность образцов (рН20′ в
пределах 4,73-6,89 и 5,93-6,92). Образцы субстанции показали высокие значения буферной
емкости — ключевой характеристики антацидов: 10,51-18,90 мэкв и 13,37-18,74 мэкв,
соответственно, что превышает нормативный уровень БА≥8 мэкв[5]. Наиболее
традиционный показатель эффективности и длительности действия препаратов, величина их
КНА, составила у лучших бинарных образцов 15,62-27,81 мэкв, у композиционных образцов
22,87-28,51 мэкв. Согласно требованиям американской фармакопеи значение должно быть
КНА≥10 мэкв [6]. На практике превышение этих значений считается предпосылкой для
дальнейшего более углубленного изучения. Согласно результатам мета-анализа 300
исследований установлена четкая связь между эффективностью того или иного
противоязвенного препарата и продолжительностью повышения рН в просвете желудка при
его применении: язвы желудка рубцуются в 100 % случаев, если внутрижелудочный рН
удается поддерживать на уровне выше 3, 0 в течение 18 часов на протяжении суток [7].
Разработанные нами композиционные материалы на основе соосажденных гидрогелей
металлофосфатов показали высокие значения КНА при выраженных адсорбционных
свойствах [8].Разработан способ получения карбонатзамещенного гидроксиапатита в виде
высокодисперсного нанофазового геля с выраженными рН-стабилизирующими свойствами в
физиологически приемлемом диапазоне значений рН в качестве рН-стабилизирующей
субстанции [9].Некоторые из указанныхфармацевтических субстанций могут быть
использованы в качестве активных веществ при создании новых лекарственных форм
антацидов.
В последние годы происходит переоценка роли антацидных препаратов в лечении ряда
гастроэнтерологических заболеваний, они переживают свое «второе рождение». Несмотря на
внедрение в практику лечения больных Н2-блокаторов рецепторов гистамина и ингибиторов
протонного насоса (ИПН), антацидные препараты продолжают играть важную роль в
терапии многих заболеваний органов пищеварительного тракта [10].В немалой степени это
обусловлено как высоким процентом развития побочных эффектов и нежелательных реакций
при использовании блокаторов желудочной секреции, так и улучшением качества
современных АЛС. Антацидывключены практически во все схемы лечения
кислотозависимых заболеваний, что, в первую очередь, связано с механизмом действия
данной фармакологической группы. Выпуск антацидных препаратов фармацевтическими
компаниями во всем мире возрастает именно в силу большой востребованности. Наиболее
востребованы антацидные препараты III поколения для лечения пептической язвы и ГЭРБ,
содержащие альгиновую кислоту (А02В Х13 в классификационной системе АТС, 2009 г) и
обладающие уникальным фармакологическим действием. Препараты эффективны при
лечении ГЭРБ без эзофагита, а также при рефлюкс–эзофагите I–II степени, “голодных”
болей, изжоги у практически здоровых людей. ГЭРБ – хроническое рецидивирующее
заболевание, характеризующееся морфологическим изменением слизистой оболочки
пищевода вследствие ретроградного заброса желудочного или желудочно–кишечного
содержимого.Заброс содержимого желудка в пищевод может вызвать «химический ожог»,
обусловленный тремя агрессивными факторами: соляной кислотой, активированным
пепсином (более агрессивен, чем кислота), желчными кислотами (активны как в кислой, так
и в нейтральной среде, увеличивают риск развития рака пищевода).Значение ГЭРБ
определяется не только ее распространенностью, но и постепенным утяжелением течения,
приводящим к возможным осложнениям ГЭРБ: язвы, стриктуры, пищевод Барретта, кашель
и астма, воспаление горла и гортани (глоточно-гортанный рефлюкс). ГЭРБ по праву считают

заболеванием XXI века, так как в последние годы прослеживается тенденция к уменьшению
заболеваемости язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки и увеличению
заболеваемости ГЭРБ.
Механизм действия альгинатсодержащих препаратов отличается от механизмов,
присущих как «классическим» антацидам (адсорбция и нейтрализация соляной кислоты), так
и Н2–гистаминоблокаторам и ингибиторам протонной помпы (выраженное и
продолжительное подавление кислой желудочной секреции). Антирефлюксное действие
препарата связано с образованием физического барьера в виде плавающего
альгинатсодержащего геля между кислым содержимым желудка и слизистой оболочкой
пищевода. Альгинаты являются полисахаридными полимерами из бурых морских
водорослей, содержащие остатки D-маннуроновой и L-гулуроновых кислот. Главное
преимущество альгинатсодержащих антирефлюксных препаратов — альгинаты не имеют
системного действия и специфических побочных эффектов. Альгинатный рафт действует как
физический барьер для кислотного и пищевого рефлюкса. При столь же быстром действии,
как и у антацидов, продолжительность их эффекта значительно больше (>4,5 часов).
Альгинаты не оказывают существенного влияния на внутрижелудочный рН, механизмы
выработки соляной кислоты в желудке и пищеварение. Сочетание иммуномодулирующих и
сорбирующих свойств альгинатов обеспечивает успех антисептической и сорбционной
терапии хронических заболеваний. Новый алгоритм лечения ГЭРБ [11] учитывает
достижения клинической практики и рекомендует использовать альгинат-антациды в
качестве адъювантной терапии на всех уровнях лечения, как самостоятельно, так и в
комбинации с антисекреторными препаратами. Согласно последним рекомендациям по
лечению ГЭРБ (Гштадское руководство по лечению ГЭРБ, 2008 г) первоначально назначают
препараты из группы альгинатов или антацидов, а если не достигается терапевтический
эффект, переходят на комбинированную терапию ИПП + альгинаты/антациды.
Наиболее известными препаратами такого типа являются Гевискон (Великобритания),
содержащий в одной таблетке альгината натрия 250 мг, натрия гидрокарбоната 133,5 мг,
карбоната кальция 80 мг и Гевискон двойного действия, содержащий в таблетке альгината
натрия 250 мг, натрия гидрокарбоната 213 мг, карбоната кальция 325 мг.В таблетке
препарата АльгиноМАКС следующее содержание активных ингредиентов: альгината натрия
250 мг, калия гидрокарбоната 75 мг, карбоната кальция 125 мг, магния гидроксида 45 мг
[12,13]. Для оптимизации состава препарата нами экспериментально были тестированы
смеси субстанции с различным количеством альгината натрия и антацидных ингредиентов
(карбонаты и бикарбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, окись или гидроокись
магния). В качестве вспомогательных веществ — макрогол, коповидон, магния стеарат,
гидроксиапатит, сорбитол, сахаринат натрия и ароматизатор. Способность
альгинат/бикарбонат/карбонатных составов образовывать плавающую суспензию в
значительной степени определяется природой полисахарида, составом и соотношением
ингредиентов, в частности, бикарбонат/карбонатных солей, определяющих
газогенерирующие свойства препарата, прочность и плавучесть образующегося рафта. В
кислой среде желудка альгинатный гель получает плавучесть за счет захвата пузырьков
углекислого газа, что позволяет гелю оставаться на поверхности содержимого желудка, при
этом катионы кальция и магния «сшивают» полимеры, образуя надмолекулярную
матричную структуру. Все используемые активные и вспомогательные ингредиенты
фармакопейного качества – соответствуют аналитической спецификации Ph. Eur, BP, FCC.
Проведена регистрация указанных фармацевтических субстанций в МЗ РБ. Основное сырье
(фармацевтические субстанции), а также вспомогательные и упаковочные материалы,
применяемые для получения таблеток лекарственного средства АльгиноМАКС, поступают в
производство после проведения в установленном порядке входного контроля,
подтверждающего соответствие их качества всем нормам и требованиям действующей
нормативной документации. Процесс производства лекарственного средства включает
следующие стадии: подготовка сырья и вспомогательных веществ (просеивание, взвешивание),

смешивание компонентов путем многократного разведения для получения
однородной смеси, таблетирование. На всех стадиях производства осуществляется контроль
технологического процесса в соответствии с требованиями ВТИ № 37-2013. Таблетки
фасуются в блистеры –по 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из трехслойной
пленки (ПВХ/ПЭ/ПВДХ) и гибкойупаковки на основе алюминиевой фольги. По внешнему
виду таблетки овальные двояковыпуклые белого с желтоватым и коричневатым оттенком
цвета, масса таблетки 1,02±0,02 г. Препарат соответствует критериям микробиологической
чистоты: в 1 г допускается не более 103
аэробов, не более 102 грибов, при отсутствии Escherichia coli.
Результаты доклинических испытаний свидетельствуют, что АльгиноМАКС не
токсичен для организма животных в дозах до 5,5 г/кг при однократном введении внутрь (6-й
класс опасности), не обладает отрицательными нейротропными, кардиотропными,
гематропными и органотропными эффектами при ежедневном 28-суточном введении в дозах
до 2 г/кг, не оказывает местно-раздражающего действия на слизистую желудочно-кишечного
тракта в дозах, 4-кратно превосходящих рекомендуемые для применения у человека.
Разработаны методы контроля количественного содержания химических элементов с
использованием метода атомно-эмиссионной спектрометрии.Отработана методика
определения содержания калия, кальция и магния. Осуществлена валидация методик
определения катионов. Проведенный анализ показал соответствие таблеток требованиям
проекта ФСП.
Определение кислотонейтрализующих свойств препарата проводили в условиях
модели in vitroметодом, описанным в ГФ РБ, 2.2.20. В фарфоровой ступке тщательно
растирали 20 таблеток. Взвешивали навеску, равную средней массе двух таблеток и
помещали в стакан вместимостью 250 мл. Добавляли 70 мл дистиллированной воды,
перемешивали на магнитной мешалке в течение 1 мин. К испытуемому раствору добавляли
30,0 мл 1,0 М раствора хлористоводородной кислоты. Перемешивали 15 мин, тщательно
контролируя время. После окончания перемешивания немедленно оттитровывали избыток
кислоты 0,5 М раствором натрия гидроксидадо получения устойчивого (не менее 10-15 сек)
значения pH, равного 3,5, контролируя pH потенциометрически. Период титрования должен
занимать не более 5 мин. Результаты исследования in vitro показали, что в расчете на
разовую дозу (2 таблетки) кислотонейтрализующая активность соответствует 10,82±0,14
мэкв в физиологически приемлемом диапозоне рН.
Метод оценки весовых и объемных характеристик образующегося
альгинатсодержащего рафта разработан с учетом гелеобразования в системе альгинат —
катионы металлов — соляная кислота и наиболее полно моделирует поведение образующегося
антацид-альгинатного рафта в растворе искусственного желудочного сока. В фарфоровой
ступке тщательно растирали 20 таблеток. Навеску, равную средней массе двух таблеток,
прибавляли к 50 мл дистиллированной воды при интенсивном перемешивании. Полученную
суспензию вносили при слабом перемешивании в мерный стакан емкостью 250 мл,
содержащий 150 мл 0,1 М HCl при температуре водяной бани 37±1,0 оС. Образующийся рафт
выдерживали в растворе в течение 15 мин, сушили на фильтровальной бумаге при комнатной
температуре. Установлено, что вес образующегося рафта равен 27,87±1,13 г,объем рафта
32,80±1,22мл.
Таким образом, полученные результаты тестирования подтверждают соответствие
фармакопейным требованиямк качеству лекарственных средств [6] и позволяют
прогнозировать терапевтический эффект in vivo при использовании альгинатсодержащего
препарата АльгиноМАКС для лечения кислотозависимых заболеваний, таких как
пептическая язва и гастроэзофагеальный рефлюкс. Препарат может быть рекомендован при
изжоге беременным и кормящим женщинам, детям, а также практически «здоровым» лицам
и лицам пожилого и старческого возраста при появлении эпизодической изжоги. В
настоящее время на фармацевтическом рынке Республики Беларусь отсутствуют
антирефлюксные альгинатсодержащие антациды. В связи с этим выпуск на фармрынок

Республики Беларусь отечественного антирефлюксного антацидного лекарственного
средствавесьма актуален.
ЛИТЕРАТУРА
1. Макаренко М.В., Усанов. С.А. Тестирование антацидных лекарственных препаратов in
vitro.// Материалы Республ.научн.конф. «Молекулярная медицина и биохимическая
фармакология». 2007. Гродно. С. 109-115.
2. Макаренко М.В., Дрожденюк А.П., Чащин В.Л.,Свиридов О.В., Стрельченок О.А.,
Петров П.Т., Царенков В.М. Способ получения геля фосфата алюминия в качестве
субстанции антацидного лекарственного препарата.// Патент Беларуси № 2514. 1998.
3. Макаренко М.В., Петров П.Т., Усанов С.А., Лапковский М.П., Трухачева Т.В. Бинарный
состав в качестве субстанции антацидного лекарственного препарата.// Патент Беларуси
№ 9674. 2007.
4. Макаренко М.В., Петров П.Т., Усанов С.А, Лапковский М.П., Трухачева Т.В.
Композиционный состав в качестве субстанции антацидного лекарственного препарата. //
Патент Беларуси № 9675. 2007.
5. van Riet-Nales D.A., van Aalst P., de Kaste D., Barends D.M. An improved in vitro method for
the evaluation of antacids with in vivo relevance. // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2002. Vol. 53, №
3. P. 217–225.
6. United States Pharmacopeia and National Formulary (USP 36-NF 31). United States
Pharmacopeial Convention: Rockville, MD. 2013.
7. Burget D.W., Chiverton K.D., Hunt R.H. Is there an optimal degree of acid suppression for
healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression.

// Gastroenterology. 1990. V. 99.Р.345-51.
8. Макаренко М.В., Дрожденюк А.П., Чащин В.Л., Свиридов О.В., Стрельченок О.А.,
Петров П.Т., Царенков В.М. Антацидные композиционные материалы и способ их
получения. // Патент Беларуси. № 5798. 2003.
9. Макаренко М.В., Усанов С.А. рН-стабилизирующая субстанция. // Патент Беларуси №
12342. 2009.
10. Ивашкин В.Т., Баранская Е.К., Шифрин О.С., Юрьева Е.Ю. Место антацидов в
современной терапии язвенной болезни. //Рос. мед. журн. Болезни органов пищевар.
2004.T.6,№ 2.C.42-46.
11. Tytgat G.N., Mccoll K., Tack J.,Holtmann G., Hunt R.H., Malfertheiner P.,HunginA.P.S.,
Batchelor H.K. New Algorithm for the Treatment of Gastro-Oesophageal Reflux Disease. //

Aliment. Pharmacol. Ther. 2008. V. 27, № 3. P. 249-256.
12. Макаренко М.В., Петров П.Т., Демид Д.И.,. Казючиц О.А, Ильянок Г.А., Гаврилов М.В.,
Усанов С.А. Фармацевтическая композиция в качестве субстанции антирефлюксного
антацидного препарата. // Патент Беларуси № 17792. 2013.
13. Makarenko M.V., Petrov P.T., Dziamid D.I., Kazyuchits O.A., Ilyanok H.A., Haurylov M.V.,
Usanov S.A. Pharmaceutical composition as a substance for antireflux antacid drug. // Патент
WO № WO/2013/111077. 2013.
ALGINOMAX — ANTIREFLUXANTACIDDRUG
Makarenko M.V.1
,Petrov P.T.1
, Kazyuchits O.A.2
, Usanov S.A.1
1
Institute of Bioorganic Chemistry, National Academy of Sciences of Belarus, Minsk, Belarus
2
SE «Academpharm», Minsk, Belarusmakarenko@iboch.bas-net.by
Antacid properties of newly synthesized binary and composition substances were studied in
conditions of model in vitro.Development of technology for antireflux antacids AlginoMAX has
been considered. Tablet formulation AlginoMAX contains active ingredients: sodium alginate 250
mg, potassium bicarbonate 75 mg, calcium carbonate 125 mg, magnesium hydroxide 45 mg. As
auxiliary substances — macrogol, copovidone, magnesium stearate, hydroxyapatite, sorbitol, sodium
saccharin and flavoring. Antireflux action of the drug is associated with the formation of a physical
barrier in the form of floating alginate-containing gel between the acidic contents of the stomach
and esophageal mucosa. The methods of monitoring and evaluation of antacid and formation of
alginate raft of drug have been developed